Florencia, 1494: Lisa Gherardini y Giuliano, de la poderosa dinastía de los Medici, son amantes secretos. Cuando los Medici son expulsados de la ciudad, el padre de Lisa obliga a la joven a casarse con el comerciante de sedas Francesco del Giocondo, mucho mayor que ella. Pero su corazón está enamorado de su amante.
Venecia, 1495: Leonardo da Vinci es el artista más famoso de su época. Cuando Giuliano de' Medici le pide que pinte un retrato de Lisa para enviar noticias a su amada, Leonardo acepta el arriesgado juego. Como resultado, Lisa no sólo se ve envuelta en una peligrosa conspiración, sino que su corazón también se ve sometido a una dura prueba.