Firenze, 1494: Lisa Gherardini e Giuliano, della potente dinastia dei Medici, sono amanti segreti. Quando i Medici vengono cacciati dalla città, il padre di Lisa costringe la giovane donna a sposare il mercante di seta Francesco del Giocondo, molto più anziano di lei. Ma il cuore di Lisa è rivolto al suo amante.
Venezia, 1495: Leonardo da Vinci è l'artista più famoso del suo tempo. Quando Giuliano de' Medici gli chiede di dipingere un ritratto di Lisa per inviare notizie alla sua amata, Leonardo accetta il rischioso gioco. Di conseguenza, Lisa non solo viene coinvolta in una pericolosa cospirazione, ma anche il suo cuore viene messo a dura prova.